构效关系概论 (Generality of Structure - Activity Relationships) 一.单项选择题 1.以下哪个说法是不合理的 A.根据在体内的作用方式,药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物 B.结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质 C.结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关, D.结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关 2.以下哪个是药物解离度与生物活性间最合理的关系 A.合适的解离度,有最大活性 B.增加解离度,离子浓度增加,活性增强 C.增加解离度,不利于吸收,活性下降 D.增加解离度,有利于吸收,活性增强 3.下述哪个说法不正确 A.阿司匹林在胃中容易被吸收 B.可待因在肠中吸收很好 C.季铵盐在胃肠道均不易吸收 D.布洛芬在肠道吸收很好 4.哪个说法不正确 A.具有相同基本结构的药物,它们的药理作用也相同 B.最合适的脂水分配系数,可使药物有最大活性 C.适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数,活性会有所提高 D.药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一 5.两个非极性区的键合形式是 A.氢键 B.离子键 C.共价键 D.疏水键 6.在药物分子的芳环上引入取代基使化合物的亲脂性增大的基团是 A.氨基 B.羧基 C.烷基 D.羟基 7.可与受体的羧基有相互作用的基团是 A.苯基 B.羟基 C.卤素 D.烷基 8.关于药物与受体相互作用的说法哪个不正确 A.结构特异性药物的活性与药物和受体的作用有关 B.药物与受体以共价键结合时,形成可逆的复合物 C.药物与受体可逆的结合方式主要是:离子键、氢键、偶极作用、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等. D.药物和受体的作用方式分为可逆作用和不可逆作用 9.药物与受体结合时的构象称为 A.最低能量构象 B.优势构象 C.最高能量构象 D.药效构象 10.在Hansch方程中,STERIMOL参数表示 A.化合物的立体参数 B.取代基的电性参数 C.取代基的立体参数 D.取代基的疏水参数 11.以下哪个最符合lgP的定义 A.化合物的疏水参数 B.取代基的电性参数 C.取代基的立体参数 D.取代基的疏水参数 12.以下哪个是CoMFA方法 A.热力学线性模型 B.分子连接性方法 C.比较分子力场分析方法 D.距离几何学方法 二 、填空题 1.标准的Hansch方程是 . 2.用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是 . 3.在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是 . 4.药物从给药到产生药效的过程可分 三个阶段. 5.根据在体内的作用方式,可把药物分为两大类,一类是 药物,另一类是 药物. 6.药物和受体的可逆成键方式有 等. 7.药物的理化性质对药效产生重要影响,影响最重要的三种理化性质是 8. Hansch方法常用的三类参数是 9.在用计算机辅助药物设计研究时,如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构, 一般选择 方法进行研究 10.在用计算机辅助药物设计研究时,如果受体的三维晶体结构不清楚,可供选择的研究方法有(写出三种)11.在研究药物构效关系时,为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是 12.在构效关系研究中logP代表 . 13.在Hansch方程中,(表示 ,pKa可以做 参数,从计算化合物的水解常数得到的立体参数是 14.分析药物的构效关系,如果引入磺酸基一般可使化合物 15.药物产生药效的决定因素主要有 和.三、名词解释题 1.QSAR 2.3D QSAR 3.CADD 4.CoMFA 5.Hansch Analysis 6.Pharmacophore 7.Pharmacophoric conformation 四、问答题 1.简述药物与受体的疏水作用对活性的影响. 2.以莨菪碱为例,说明药物与M胆碱受体可能的作用方式. 3.药物的解离度与生物活性有什么关系? 4.药物的亲脂性与生物活性有什么关系? 5.什么是结构特异性药物和结构非特异性药物? 6.举例说明几何异构对药效的影响 7.举例说明药物光学异构体对药物活性的影响 8.举例说明药物的构象对药物活性的影响 9.计算机辅助药物设计中,常用的两大类方法各有什么特点? 10.计算机辅助药物设计中,对于受体的三维结构尚未发现的情况下,常用的三维研究方法有哪些,简述其概况. 11.计算机辅助药物设计中,直接药物设计常用的方法哪些. 12.简述CoMFA方法的操作过程. 参考答案 一、单项选择题 1.D 2.A 3.D 4.A 5.D 6.C 7.B 8.B 9.D 10.C 11.A 12.C 二、填空题 1.log 1/C = -a( 2+ b( + cEs + d(k 2.正辛醇 3.电荷转移复合物 4.药剂相;药物动力相;药效相 5.结构非特异性;结构特异性 6.离子键;氢键;离子偶极;偶极-偶极;范德华力;电荷转移复合物;疏水键 7.溶解度;分配系数;解离度 8.疏水性参数;电性参数;立体参数 9.以生物大分子的3D结构为基础的方法 10.分子形状分析法; 距离几何学方法;比较分子场分析法 11.烷基 12.药物分子的脂水分配系数 13.取代基的疏水参数;取代基的电性参数;Es 14.水溶性增加;解离度增加;活性不提高 15.药物的理化性质;药物和受体的相互作用 三 、名词解释题 1.QSAR全称是Quantitative Structure - Activity Relationships,定量构效关系:是一种新药设计研究方法,是计算机辅助药物设计的一个重要内容.选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析,找出结构与活性间的量变规律,并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化.是一种新药设计研究方法,是计算机辅助分子设计的一个重要内容 2.3D QSAR三维定量构效关系:是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础,分析结构与生物活性间的定量关系. 3.CADD全称是Computer-Aided Drug Design,计算机辅助药物设计:是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能,将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合,从药物分子的作用机理入手来进行药物设计,减少了盲目性,节省了大量的人力和物力. 4.CoMFA全称是Comparative molecular field analysis ,比较分子场分析法:是通过研究药物的优势构象,用各种力场反应分子的整体性质,建立三维的构效关系.该方法可以设计新的先导化合物. 5.Hansch Analysis,Hansch 方法:又称线性自由能相关模型.Hansch方程的基本通式是: log 1/C = -a(2 + b( + c Es + d(k . Hansch 方法主要用于2DQSAR的研究,应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征,分析结构与生物活性的构效关系.Hansch方法是二维的QSAR研究方法,该方法只考虑了化合物与受体作用的位点,没有考虑化合物与受体(酶)的结合时构象的变化,所有参数只能表达二维意义上的结构特点,不能研究与受体三维空间作用的情况,不能研究药物构象和构型对活性的影响.只用于描述药物分子的二维结构,不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系.另外只能优化先导化合物,不能发现先导化合物.这些是Hansch方法的主要缺陷. 6.Pharmacophore药效团:过去认为,在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分,把这部分结构称为药效团.但目前广义的药效团定义是指药物与受体结合时,在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质,具有相似的构象.例如吗啡是植物来源的镇痛药,有复杂的五环结构;而脑啡肽是内源性镇痛物质,是五肽结构.两者之所以有相同的镇痛活性,是因为它们在三维空间上有相同的疏水部位和立体性质,一些相似基团之间有相近空间距离,并且存在相同的与受体作用的构象,这些因素构成了镇痛的药效团. 7.Pharmacophoric conformation药效构象:当药物分子与受体相互作用时,药物与受体互补并结合时的构象,称为药效构象.药效构象并不一定是药物的优势构象,不同构象异构体的生物活性也有差异. 四、问答题 1.药物分子中存在非极性部分,在体内,水分子在药物非极性部分及受体的疏水区的外周进行有秩序的排列,当药物的非极性部分与受体的疏水区接近时,两个非极性区间由于水分子有秩序状态的减少,使系统的熵值增高,自由能降低,稳定了两个非极性部分的结合,这种结合也称为疏水键或疏水作用.由于大部分的药物是极性小的结构,疏水作用是药物与受体常见的一种作用方式,常常有增加药物活性的作用. 2.当莨菪碱类药物与M胆碱受体作用时(图19 –1 ),莨菪醇的N可以和M胆碱受体有离子键相互作用,酯的羰基部分可和M胆碱受体有偶极-偶极的相互作用,莨菪酸的羟基和M胆碱受体有氢键相互作用,苯环和M胆碱受体的疏水区有疏水键. 图19-1 莨菪碱药物与M胆碱受体作用的键合方式 3.药物多为弱酸性或弱碱性化合物,在体液中部分解离.药物的解离度增加,会使药物离子浓度上升,不易透过生物膜,难于被吸收;而解离度过小,离子浓度下降,也不利于药物的转运,一般只有合适的解离度,才使药物有最大活性. 4.不同系统的药物对药物的亲脂性有不同的要求.例如,中枢神经系统的药物,需要穿过血脑屏障,增强亲脂性,有利于吸收,可增强活性,而降低亲脂性,不利于吸收,活性下降.另外,一般当药物的亲脂性增强,可使作用时间延长.但亲脂性过
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